2. přednáška

prezentace z přednášky na:

https://www.natur.cuni.cz/analchem/nesmerak/0809_tox_02.pdf

Základní toxikologické pojmy

Toxikologie je věda, která se zabývá jedy. Dnes se chápe jako interdisciplinární obor, který studuje účinek chemických látek (a jejich směsí) na živé organismy a celé ekosystémy.

  • Toxikologie také zjišťuje mechanismus (v kvantitativním i kvalitativním měřítku) účinku v závislosti na okolnostech. Velmi důležité je, jestli příslušná cizorodá látka vstupuje do organismu trasndermálně, perorálně či intravenózně, o jaký druh organismu se jedná... Toxikologie se také zabývá prevencí a odstraňováním následků, abychom byly schopni diagnostikovat látku v organismu. Dalším úkolem toxikologie je odhad účinku látek na organismus jen podle struktury.

 

Co je to jed?

Definicemi „co je to jed“ byla navržena spousta. Ne vše jsou dokonalé.

  • „Jedem je látka, která po vniknutí do těla v malém množství (nejvýše desítky miligramů) vyvolá v organismu chorobné změny, které mohou vést až ke smrti“ - problém je v tom, že toxická může být i voda nebo kuchyňská sůl – v dostatečném množství

  • „nevratnost účinku činí z látky jed“ - podle toho by nebyl jedem např. Alkohol

  • „jed je každá látka, která je organismu cizí a poškozuje ho chemicky nebo fyzicky“ - to by bylo i sklo

  • „jed je dávka, která poškozuje organismus již v malých dávkách, hranice mezi malou a velkou dávkou není přesně určena“

 

PODLE TOXIKOLOGIE JSOU JEDEM VŠECHNY LÁTKY, TO, ZDA LÁTKA JE ČI NENÍ JEDEM, ZÁVISÍ ČISTĚ NA DÁVCE. TATO DÁVKA ZÁVISÍ NA CESTĚ VSTUPU CHEMIKÁLIE DO BIOLOGICKÉHO DRUHU, JEHO POPULACI, NA MECHANISMU A DALŠÍCH PODMÍNKÁCH PŮSOBENÍ.

 

  • „Jedem je každá nám neznámá látka nebo látka, o jejímž působení na živé organsimy není nic známo.“

  • „jedem je každá látka, kterou tak definuje zákon“

  • každá chemická látka může být za jistých okolností jedem, o tom, jestli to jed, rozhoduje dávka, cesta vstupu, to, že to tak definuje zákon nebo že o nich nic nevíme.

 

Další termíny pro pojem jed:

  • xenobiotikum (organismu cizí látka)

  • exogenní látky (látky vytvoření mimo organismus)

  • noxa (škodlivé látky)

 

Toxicita

Toxický účinek (toxicita) je vlastnost chemikálie, škodlivost či schopnost působit toxický účinek. Je to relativní vlastnost závislá na vnějších okolnostech. Toxický účinek – to, co látka vyvolá – můžeme hodnotit jako výsledek interakce organismu a xenobiotika. Je definován jako výsledek, který organismu škodí v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu, organismus pozměňuje (mutagenní látky) nebo ho ničí. Změna vzniká až po vniknutí xenobiotika do organismu, v případě, že se podaří zabránit vniknutí xenobiotika do organismu, je zabráněno nástupu toxického účinku. Vstup toxické látky do organismu = intoxikace.

 

Jaký bude toxický účinek je výsledek několika pochodů, které jdou vzájemně. Nejdůležitější je DRUH xenobiotika (chemická struktura, prostorová konfigurace, chemicko-fyzikální vlastnosti-rozpustnost ve vodě, v tucích, bod varu, bod tání), BIOLOGICKÉ VLASTNOSTI ORGANISMU (biologický druh, zděděné dispozice, zdravotní stav – věk, výživa...), EXPOZICI XENOBIOTIKA - vystavení organismu xenobiotiku (aplikační cesta, dávka a časový průběh expozice) a DALŠÍ OKOLNOSTI (další xenobiotika a chemické látky – potenciace, synergisus, antagonismus; fyzikální faktory okolí – počasí...). Velikost účinku závisí i na působení organismu na xenobiotikum – biotransformace. Problém je, že často teprve biotransformací vzniká produkt, který je toxický.

Charakterizace toxického účinku

  • typ účinku (specifický/nespecifický)

  • místem účinku a charakterem odpovědi (kde se děje a co se děje)

  • časovým průběhem (jak dlouho trvá, než se něco stane)

  • velikostí (index toxicity)

 

TYP TOXICKÝCH ÚČINKŮ

a) nespecifický – výsledek obecného chemického působení xenobiotika (narkotický účinek, poleptání), fungují i na nepříliš živých objektech

b) specifické účinky- dochází k zásahu do biochemických dějů organismu (navázání na receptory), stačí mnohem menší dávky.

Účinek může být reverzibilní i ireverzibilní (nevratné – mutagenní můsobení, smrt)

 

ROZDĚLENÍ PODLE MÍSTA PŮSOBENÍ

  • orgánová toxicita – chemikálie působí v škodu ve specifickém orgánu, většina xenobiotik má více orgánů působení

  1. pulmotoxicita – působení na plíce, je to první místo, kde mohou působit (azbest, chlor, fosgen)

  2. hepatotoxicita – působení na játra – všechny látky, které vstoupí orálně a jsou absorbovány v tenkém střevu, jdou do jater (ethanol, tetrachlormetan, sloučeniny berylia)

  3. nefrotoxické účinky – působení na ledviny, které nás zbavují toxických látek – mají zbavit krev toxických látek, jsou jim tedy téměř vždy vystaveny

  4. dermatotoxicita – působení na kůži (nemusí být pouze dermální aplikace – např. stříbro se ukládá pod kůži, hypericin způsobuje zvýšení citlivosti pokožky)

  5. neurotoxicita -působení na nervy nebo CNS (sloučeniny rtuti, olova, organofosfáty)(akrylamid, hexan...)

 

  • Řada cizorodých látek působí i na systémy – funkční toxicita – působí např. na imunitní systém (vznik alergií), mutagenní, kracinogenní účinek, teratogenní účinek, reproduční toxicita (působení na spermie/vajíčka)

  • Nespecifický účinek (celkový) – narkotický účinek, poškození biologických membrán, kumulace chemikálií v organismu.

 

ČASOVÝ PRŮBĚH TOXICKÉHO ÚČINKU

  • rozlišujeme dobu, za jak dlouho od intoxikace dojde k projevu toxicity

akutní účinek – organismus se s látkou setká jen jednou, projeví se okamžitě nebo v rámci max 48 hodin. Má velmi vážné účinky, ale nijak už dál nepokračuje.

chronický účinek – nastává po dlouhodobém působení látky na organismus, je to dlouhodobé vystavení mělo být delší než 10% života organismu – chronické působení u člověka cca 10 let. S xenobiotikem se setkáváme v malých dávkách, které nevyvolávají akutní účinek, ale po několika desítkách let se začne něco dít. Účinkem může být rakovina, neurotoxicita...

pozdní (vzdálené účinky) – organismus se setká jen jednou jedinkrát, dlouho se neděje nic a pak najednou průšvih. Chronický předpovídá stálý přísun xenobiotika do organismu, vzdálené mají tzv. Dobu latence – kdy se nic neděje, že je všechno v pořádku – např. Karcinogenní látky.

 

EXPOZICE

  • vystavení organismu cizí látce

 

dávkový rozměr expozice (mg/kg živé váhy)

dávka podaná organixmu x koncentrace v okolí

 

 

vstupy do organismu

  • inhalační

  • orální

  • transermální

  • intravenózní

(viz chemie léčiv)

 

Monitorování expozice

  1. monitorování vnějšího prostředí

  2. BET (biologické expoziční testy) – objekt se po aplikaci sleduje (moč/stolice), sleduje se, jaké dávce byl organismus vystaven (alkohol v krvi)

  3. sledování účinku/míry poškození

 

Velikost toxického účinku

INDEX TOXICITY – koncentrace látky vyvolá takový účinek (abychom mohli přivodit smrt organismu, musí se podat xy g /kg živé váhy)

  • jednotky dávky (mg/kg živé váhy)

  • závislost účinku na dávce – pracujeme s velkým množství biologických organismů – velká variabilita výsledků (nutnost tstatistického zpracování)

    1. gratující vztah – na logaritmické ose lineárně stoupající vztah

    2. individuální gradující vztah (pro esenciální látky – vitamíny)

    3. skupinový – kvatnový – ANO/NE (hranice 2,5% nahoře a dole)

 

Dosis effeciva media (ED50) – střední efektivní dávka, ozančuje dávku, která vyvolá

50% maximálně možné reakce, anebo při které dosahujeme očekávaného účinku v 50%

případů (50% pacientů se vyléčí).

Dosis letalis media (LD50) – střední smrtelná dávka, označuje hodnotu, při které

zemře 50% pacientů

 

Minimální inhibiční koncentrace (zastavuje rozmnožování studovaného organismu)

 

NOEL = nejvyšší dávka, při níž ješně není staisticky prokazatelná odpověď skupiny exponovaných jedinců na podanou dávku vzhledem ke skupině kontrolní (LD 2,5)

LOEL = nejnižší dávka, při níž je statisticky prokazatelný účinek (jakýkoli) na exponovanou skupinu.

NOAEL = nejvyšší dávka, při níž ještě není pozorován žádný nežádoucí nepříznivý účinek

LOAEL = nejnižší dávka, při níž je statisticky prokazatelný toxický účinek na exponovanou skupinu.

FEL = dávka, při níž se projeví toxický účinek

ADI = denní dávka xenobiotika, která po celou dobu života nevyvolá žádné prokazatelné účinky

 

     

Terapeutická šíře LD1/ED99